בית הכלא סנט אנג'לו נמצא ארבעה מטרים מתחת לפני הקרקע. הוא חשוך ולח, לוהט בקיץ וקר בחורף. הוחזקו בו אבירים שנכלאו לתקופות בלתי מוגבלות. כשהועלה נגד מי מהם חשד, הוא היה נכלא מיד, ורק אחרי משפטו נגזר דינו, אם יגורש מהמסדר או יוצא להורג. מי שנגזר דינו למות היה מוצא להורג בחניקה, אבל נדמה שהכלואים בבית הסוהר הזה העדיפו בדרך כלל את המוות על פני חיי הסבל בכלא.
אחד האסירים החשובים ביותר במקום היה האח הגדול הצרפתי דה לה קַסייר (ששימש בתפקיד בשנים 1581-1572). כאשר נכלא היה כבר בשנות השמונים לחייו, וסבל מחירשות. חטאו היחיד היה התנגדותו לחיי ההוללות של האבירים, והחלטתו להזמין את האינקוויזיטור לפקח עליהם.
הדבר נמאס על האבירים, והם ערכו לדה קסייר מעין משפט שדה, שבו נמצא אשם ב-46 סעיפים שונים. דה קסייר נכלא בבית הסוהר, אך זכה בתנאים טובים מאלה שנפלו בחלקם של האסירים האחרים במקום. בסופו של דבר הגיע דבר המאסר לאוזני האפיפיור, שהזמין את האסיר ואת מאשימיו לבירור. דה קסייר נמצא חף מפשע, אך לא הספיק לחזור למלטה, שכן נקרא בינתיים לישיבה של מעלה.