אי אפשר לתאר את פירנצה והרנסנס האיטלקי בלי לדבר על השפעתה הכלכלית והרוחנית של משפחת מדיצ'י (Medici), ששלטה בפירנצה במאות 18-15. בזמן שלטונם של בני מדיצ'י – תחילה רק בפירנצה, ובהמשך בטוסקנה – הפכה פירנצה מרפובליקה לדוכסות גדולה. ראשון השליטים במשפחה היה קוזימו דה מדיצ'י, ששלט בפירנצה כשזו עוד היתה רפובליקה ונשא את התואר "אבי המולדת". נכדו לורנצו כונה "המפואר" בשל היותו משורר ובשל תרומתו העצומה לפיתוח התרבות בעיר: הוא קידם את פירנצה כמרכז תרבותי, בנה מרכזי אמנות ותמך באמנים. אחד האמנים שקידם היה נער בן 15, שלורנצו האמין כי הוא בעל כשרון. זה היה מיכלאנג'לו.
נשות המשפחה הבולטות היו קתרינה דה מדיצ'י, שנישאה למלך צרפת אנרי השני, ומריה דה מדיצ'י שנישאה למלך צרפת אנרי הרביעי. השליטה האחרונה מבני מדיצ'י הותירה לפירנצה את ירושת האמנות המשפחתית, והתנתה בכך שהאוסף יישאר במשרדים (אופיצי, באיטלקית) של המשפחה. כך נוצרה גלריית אופיצי, מהחשובות בעולם.